Sinoway Industrial Co., Ltd.

Ungkapkan Rincian Struktur Protein A2aAR, Bantu Kembangkan Obat Lebih Baik Ungkapkan Rincian Struktur Protein A2aAR, Bantu Kembangkan Obat Lebih Baik

4 Januari 2018 - Protein yang disebut reseptor adenosin A2A (A2aAR) adalah anggota dari keluarga reseptor G-protein coupled (GPCR). Sekitar 40% dari semua obat yang disetujui adalah GPCRs.

Semua sel manusia mengandung A2aAR dan GPCR lain yang tertanam di membran sel. Lebih dari 800 GPCR telah ditemukan di tubuh manusia, yang masing-masing memiliki peran dalam mengatur fungsi tubuh. Sebagai contoh, A2aAR mengatur aliran darah dan peradangan dan menengahi kafein. A2aAR adalah target untuk pengobatan penyakit Parkinson dan juga target yang relatif baru untuk pengobatan kanker.

Dalam penelitian sebelumnya, para ilmuwan menggunakan teknik pencitraan yang dikenal sebagai kristalografi sinar-X untuk menentukan struktur tiga dimensi A2aAR. Struktur-struktur ini telah menunjukkan bahwa A2aAR terlihat seperti rantai yang melintasi membran sel dan memiliki pembukaan pada sisi ekstraseluler. Wilayah GPCR yang memanjang dari membran sel berinteraksi dengan obat dan molekul lain, menandakan protein pasangan dalam sel.

Meskipun struktur kristal memberikan profil penting untuk bentuk A2aAR baik dalam keadaan aktif dan aktif, mereka tidak menunjukkan bahwa ketika reseptor ini bertemu dengan pasangan pengikat baru (seperti kandidat obat), Gerakannya dan perubahan struktural. Singkatnya, kita perlu mempelajari mengapa dan bagaimana A2aAR bekerja.

Untuk mengatasi masalah ini, dalam sebuah penelitian baru, para peneliti dari Scripps Institution di Amerika Serikat menggunakan teknik yang disebut spektroskopi resonansi magnetik nuklir (NMR) A2aAR dalam konformasi yang berbeda memberikan pemahaman baru tentang bagaimana mengubah bentuknya di permukaan sel manusia. sebagai tanggapan terhadap obat itu. Temuan yang relevan diterbitkan online dalam jurnal Cell pada 28 Desember 2017, dan makalah berjudul "Allosteric Coupling of Drug Binding dan Signaling Intracellular di A2A Adenosine Receptor." Makalah ini ditulis oleh Dr. Kurt Wüthrich, Profesor Biologi Struktural di Scripps Research Institute. Penulis pertama dari makalah ini adalah Dr. Matthew Eddy dari Scripps Institution.

Image from Cell, doi: 10.1016 / j.cell.2017.12.004.
Gambar dari Sel, doi: 10.1016 / j.cell.2017.12.004.

NMR menghasilkan medan magnet yang kuat yang menentukan posisi probe dalam sampel. Dengan menggunakan NMR, seseorang dapat menentukan struktur protein dan mempelajari sifat kinetik mereka dalam larutan pada suhu fisiologis-cara mereka ada di tubuh manusia.

Yang penting, NMR memungkinkan para peneliti ini untuk memvisualisasikan perubahan dalam struktur internal A2aAR. Hal ini melampaui penelitian NMR solusi sebelumnya, karena penelitian sebelumnya ini berfokus pada pengamatan kasar dari probe yang melekat pada bagian fleksibel GPCRs, sebagian besar pada atau dekat permukaan reseptor tersebut. Metodologi yang digunakan dalam penelitian baru ini memungkinkan mereka untuk melacak efek pengikatan obat terhadap domain ekstraseluler A2aAR pada dinamika domain struktural dan intraseluler reseptor ini.

Pikirkan lagi tentang bagaimana kita merancang obat-obatan


Dua rincian dalam struktur A2aAR memungkinkan para peneliti ini untuk menciptakan wawasan baru tentang bagaimana pengembangan obat di masa mendatang mungkin memanipulasi reseptor ini. Temuan utama adalah bahwa kemampuan untuk menggantikan asam amino tertentu di pusat reseptor ini menghancurkan kemampuannya untuk mengirim sinyal ke sel.

Para peneliti ini juga mengungkapkan aktivitas "toggle switch" di A2aAR. Studi sebelumnya telah menyarankan bahwa satu triptofan di A2aAR akan naik turun tergantung pada aktivitas A2aAR. Menggunakan NMR, mereka langsung mengamati triptofan yang unik ini, karena mengubah orientasinya sebagai respons terhadap obat yang berbeda. Ahli kimia berpotensi memodifikasi obat untuk memanipulasi saklar dan mengontrol sinyal A2aAR.

Para peneliti ini menekankan bahwa studi baru mungkin terkait dengan mayoritas anggota keluarga GPCR. Bahkan, rincian struktural yang diperoleh dalam penelitian ini dapat berlaku untuk lebih dari 600 Class A GPCR di dalam tubuh kita.
Blog Terkait
  • TEL:+ 86-0592-5854962
  • FAX:+ 86-0592-5854960
  • EMAIL: xie@china-sinoway.com
  • ADDRESS:Lantai 16, Pusat Bisnis Huicheng, No. 839, Xiahe Rd., Siming Dist. Xiamen, Fujian, Cina