Sinoway Industrial Co., Ltd.

Efek Antitumor sinergis Dari Lenalidomide Dan Rituximab Pada Mantle Cell Limfoma Efek Antitumor sinergis Dari Lenalidomide Dan Rituximab Pada Mantle Cell Limfoma

pengantar

Rituximab (RTX), antibodi anti-CD20 chimeric, dikaitkan dengan induksi langsung dari apoptosis dan sitotoksisitas yang dimediasi sel yang bergantung pada antibodi (ADCC) dengan kemanjuran klinis pada limfoma sel mantel (MCL). Lenalidomide (LEN), agen imunomodulator baru, membuat peka sel tumor dan meningkatkan ADCC. Penelitian kami berusaha untuk menjelaskan mekanisme sitotoksisitas RTL yang dimediasi oleh LEN yang ditingkatkan dari sel MCL. Kami menemukan bahwa LEN dan RTX menginduksi penghambatan pertumbuhan sel MCL primer berbudaya dan segar. LEN meningkatkan apoptosis yang diinduksi RTX melalui upregulating fosforilasi c-Jun N-terminal protein kinase (JNK), Bcl-2, Bad; meningkatkan pelepasan sitokrom-c; meningkatkan aktivasi caspase-3, -8, -9 dan pembelahan PARP. Sementara itu, LEN mengaktifkan sel NK dan meningkatkan ekspresi CD16 pada sel CD56lowCD161 NK. Seluruh PBMC tetapi bukan PBMC sel NK yang habis diobati dengan LEN ditambah 30% dari sitotoksisitas yang bergantung pada RTX. Perawatan harian dengan LEN meningkatkan sel NK sebanyak 10 kali lipat pada tikus SCID, dan kombinasi LEN dan RTX menurunkan beban tumor dan memperpanjang kelangsungan hidup tikus SCID yang membawa MCL. Secara bersama-sama, penelitian kami menunjukkan bahwa LEN plus RTX memberikan efek terapi sinergis pada sel MCL dengan meningkatkan apoptosis dan sitotoksisitas yang bergantung pada sel NK RTX-dependent dan mungkin merupakan kombinasi optimal dalam uji klinis MCL relaps atau refraktori.

Hasil

1. LEN dan RTX menghambat pertumbuhan sel MCL
Pengaruh LEN dan RTX pada pertumbuhan sel MCL. (A) garis sel MCL: SP53, MINO, dan Hibah 519 diobati dengan konsentrasi 0-1000 nM dari LEN, atau (B) dengan 0–20 mg / mL RTX. (C) Sel MCL primer yang baru diisolasi dari tiga pasien (PT1, PT2, PT3) diobati dengan 0–1.000 nM dari LEN. (D) Sinergisme setelah pengobatan dengan 100 nM dari LEN dan 10 mg / mL RTX. Sel dikultur selama 48 jam dan pertumbuhan dinilai dengan 3 H-timidin tes assay. Hasil dari tiga eksperimen independen ditunjukkan. Gambar 1
Figure 1 Of Synergistic antitumor effects of lenalidomide and rituximab on mantle cell lymphoma

2. LEN meningkatkan RTX-induced apoptosis sel MCL, meningkatkan RTX-diinduksi JNK dan jalur apoptosis mitokondria, menambah RTX-dependent NK cell-mediated cytotoxicity dengan meningkatkan ekspresi CD16 pada CD56lowCD161 NK cells dan menghambat pertumbuhan sel MCL pada SCID mice.

Kesimpulan

Lenalidomide, sebagai agen imunomodulator baru, ditambah antibodi terapeutik menunjukkan efek sinergis dengan terapi berbasis antibodi. Kombinasi LEN dengan mAb yang dimanusiakan secara signifikan menginduksi apoptosis dan respon imun terhadap MM. Dalam uji klinis, RTX menginduksi tingkat remisi yang tinggi pada pasien dengan limfoma sel B oleh mekanisme yang melibatkan ADCC dan apoptosis. Hasil kami menunjukkan bahwa LEN tidak hanya meningkatkan apoptosis yang diinduksi oleh RTX dengan meningkatkan protein apoptosis yang dipicu RTX, tetapi juga meningkatkan sitotoksisitas sel NK yang bergantung pada RTX dengan meningkatkan ekspresi CD16 pada sel CD56lowCD161 NK.
Produk Terkait
Blog Terkait
  • TEL:+ 86-0592-5854962
  • FAX:+ 86-0592-5854960
  • EMAIL: xie@china-sinoway.com
  • ADDRESS:Lantai 16, Pusat Bisnis Huicheng, No. 839, Xiahe Rd., Siming Dist. Xiamen, Fujian, Cina